Introduzione
Uno dei più importanti passaggi (se non il più importante) per uno studio clinico di successo è dato dalla scelta del più appropriato endpoint. Scegliere un endpoint sbagliato può infatti portare a risultati inconclusivi e/o poco chiari e quindi al fallimento dello studio clinico, sprecando così risorse ed esponendo i pazienti a rischi inutili e non necessari.
La definizione degli endpoints dovrebbe avere luogo durante la fase di pianificazione dello studio e richiede una stretta collaborazione tra tutte le figure coinvolte (ad esempio clinici, biostatistici, sponsors, etc.).
Questi due aspetti sono di fondamentale importanza in quanto una chiara definizione ed un'adeguata comprensione degli endpoints, insieme ad un corretto disegno dello studio, assicurano che le informazioni necessarie per rispondere al quesito clinico siano sempre raccolte e gestite in modo opportuno.
Lo scopo di questo articolo è quello di chiarire il concetto di endpoint, in particolare rispetto a quello similare di obiettivo, e di presentarne le principali tipologie e caratteristiche.
Endpoint vs Obiettivo
Al di fuori della ricerca clinica, il significato di "Endpoint" e "Obiettivo" è simile e, in alcuni casi, le due parole possono essere anche usate in modo intercambiabile. Nella ricercar clinica, tuttavia, esse rappresentano due concetti distinti, benché strettamente correlati.
L'obiettivo di uno studio clinico è lo scopo o il fine di uno studio, solitamente definito come il quesito clinico che i ricercatori vorrebbero investigare.
Gli endpoint di uno studio, d'altra arte, sono le specifiche variabili risposta che sono scelte ed usate per misurare e valutare l'obiettivo e, quindi, per rispondere al quesito clinico.
In un certo senso, entrambi descrivono ciò che lo studio clinico sta cercando di dimostrare o investigare, ma mente l'obiettivo è più generico, comprensibile e discorsivo, l'endpoint è più dettagliato, dal momento che specifica le variabili che devono essere raccolte ed analizzate.
Per esempio, nel caso si uno studio che vorrebbe dimostrare l'efficacia di un antiipertensivo dopo 6 mesi di trattamento, rispetto a placebo, l'obiettivo potrebbe essere "Valutazione dell'efficacia del prodotto oggetto dell'indagine nel migliorare lo stato di pazienti ipertensivi dopo 6 mesi di trattamento", mentre il corrispondente endpoint sarebbe "Differenza tra i gruppi di trattamento in termini di riduzione della pressione arteriosa misurata al baseline e dopo 6 mesi di trattamento".
Definizione degli endpoint: Primario, secondario o esplorativo?
Sulla base dell'importanza dell'obiettivo, gli endpoints possono essere distinti in primari, secondari o esplorativi.
L'obiettivo primario corrisponde solitamente all'obiettivo più importante ed è usato per rispondere al principale quesito clinico. Costituisce il punto d'inizio per il calcolo della dimensione campionaria ed i risultati statistici legati all'endpoint primario determinano se l'intero studio clinico sia stato o meno un successo; per queste ragioni l'endpoint primario dovrebbe essere scelto con cura.
Gli endpoints secondari possono essere delle misure legate all'obiettivo primario oppure misure legate ad obiettivi secondari.
Infine, gli endpoint esplorativi sono utilizzati per ottenere qualche iniziale evidenza su ipotesi aggiuntive che potrebbero essere approfondite in studi successivi.
Inoltre, gli endpoint sulla sicurezza, se non assimilabili al primario, possono essere presi in considerazione anch'essi durante la conduzione di uno studio clinico. Gli endpoints sulla sicurezza sono utilizzati per valutare tutti i possibili rischi per il benessere del paziente.
Caratteristiche e principali tipologie di enpoints
La selezione degli enpoints è un processo complesso che richiede la combinazione di rilevanza clinica e ragionamento statistico. L parte fondamentale di questo processo consiste nell'individuare un'opportuna variabile per misurare l'effetto prodotto dal trattamento in studio. Un'adeguata selezione dell'endpoint assicura la corretta interpretazione dei risultando, fornendo una risposta affidabile al quesito dello studio.
Un endpoint ottimale dovrebbe essere clinicamente rilevante, preciso, accurato, affidabile, analizzabile ed interpretabile; dovrebbe essere in grado di catturare il risultato d'interesse, influenzato dall'intervento in studio.
Le caratteristiche più importanti degli endpoints riguardano l'oggettività (o meno) e la natura della misurazione.
Un endpoint può essere oggettivo o soggettivo. Gli endpoint oggettivi sono variabili che possono essere misurate senza condizionamenti o influenze (per esempio la morte, la pressione sanguigna, il peso, etc.). Gli endpoints soggettivi, d'altra parte, sono costituiti da quelle variabili che rappresentano un'interpretazione individuale (per esempio il dolore, la soddisfazione, la depressione, etc.). Gli endpoint oggettivi sono meno inclini a predisposizioni e dovrebbero essere sempre preferiti, quando possibile.
Per quanto riguarda la natura delle misure, gli endpoints possono essere classificati in:
- Continui (per esempio pressione sanguigna, BMI, frequenza cardiaca)
- Categorici (per esempio responsivo vs non-responsivo, miglioramento vs stabile vs peggioramento)
- Tempo ad evento (per esempio il tempo di sopravvivenza)
Infine, le principali tipologie di enpoints sono:
- Diretti: endpoints corrispondenti a variabili che misurano direttamente la condizione clinica del paziente, la sua funzionalità o sopravvivenza, rappresentando di per sé il risultato clinico d'interesse.
- Compositi: endpoints che forniscono una valutazione unica combinando diverse variabili; tali endpoints sono utili quando si vogliono valutare trattamenti che possono migliorare la condizione del paziente in modi differenti o nel caso in cui le singole componenti dell'endpoint sono poco frequenti. L'interpretazione degli endpoints compositi può essere complessa quando l'effetto non è omogeneo tra le varie componenti.
- Surrogato: le variabili misurate sono indicatrici di attività biologiche strettamente correlate con endpoints clinicamente rilevanti e possono fungere da sostitute per questi ultimi. Possono prevedere un beneficio clinico in un ridotto periodo di osservazione.
- Riportati dal paziente: variabili che riportano lo stato del paziente così come percepito da lui/lei stesso/a, dal momento che queste informazioni sono fornite direttamene dal paziente, senza passare attraverso l'interpretazione del medico o di altri.
- Digitali: variabili generate da un sensore, tipicamente al di fuori da un contesto clinico e durante le attività quotidiane. Il sensore può esse indossato, ingerito o anche parte di un sistema di rilevazione remoto.
Conclusioni
Sfortunatamente non esiste una regola genarle sempre valida per la scelta dell'endpoint più appropriato: differenti situazioni ed obiettivi di studio necessitano di specifiche caratteristiche degli endpoints.
La selezione degli endpoints migliori è un processo fondamentale e complesso, che dovrebbe essere valutato attentamente durante la pianificazione dello studio, prendendo in considerazione le conoscenze e la necessità di tutti i diversi esperti coinvolti. Un costruttivo scambio di opinioni tra clinici, ricercatori e metodologi può incrementare la comprensione dell'obiettivo di ricerca e quindi aumentare la probabilità di successo dello studio.
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