Quando ci si trova davanti a un dispositivo medico a base di sostanze il punto di partenza, per la sua corretta qualifica e valutazione preclinica (di sicurezza biologica e/o meccanismo d’azione/efficacia preclinica), è rappresentato dalla caratterizzazione della formulazione di cui il dispositivo è costituito.
Caratterizzare la formulazione di un dispositivo medico vuol dire precisare l’esatta composizione qualitativa e quantitativa dei componenti che la costituiscono (come % p/p), definirne l’origine (es. sintesi, animale, vegetale etc.) e dimostrare la funzione attribuita a tutti i componenti in formula (ingredienti funzionali e eccipienti).
Sulla base della formulazione, della natura e della durata del contatto del dispositivo con il corpo, ogni fabbricante dovrà procedere con la valutazione della sicurezza biologica (ISO 10993-1) e la verifica dell’efficacia preclinica/meccanismo d’azione del dispositivo medico nella sua interezza.
Per dispositivi medici a base di sostanze con formulazione quali-quantitative complesse e «uniche», ricche di diversi componenti funzionali e/o estratti vegetali, l’analisi delle evidenze disponibili dalla letteratura difficilmente potrà considerarsi sufficiente ed esaustiva nel dare evidenza e prova chiara del meccanismo d’azione attraverso cui il dispositivo medico esplica la propria azione.
Pertanto, in questi casi, potrebbe essere utile riuscire a mettere a punto dei test in vitro di efficacia atti a dimostrare il meccanismo d’azione del dispositivo medico nella sua interezza (considerando l’azione sinergica degli ingredienti).
Non esistono linee guida in cui reperire protocolli standard per questo genere di test. I protocolli dovranno essere sviluppati in base al caso specifico, dovranno essere validati e tenere in considerazione l’uso previsto del dispositivo. Quindi, il sito di applicazione (es. cute, mucosa oculare, ano-rettale etc..), la condizione clinica da trattare, l’intended use, e la relativa posologia. I risultati dei test dovranno essere riproducibili (intralaboratorio), ripetibili (interlaboratorio) e robusti.
Riportiamo di seguito un caso studio di un dispositivo medico per il quale è necessario dimostrare il meccanismo di azione considerando la possibile azione sinergica degli ingredienti. Si tratta di una crema ad applicazione ano-rettale composta da differenti ingredienti (funzionali e non) tra cui un estratto idroglicerico della radice di Ruscus (Ruscus aculeatus root extract).
Il meccanismo d’azione principale dichiarato dal fabbricante nei confronti del dispositivo medico è di un effetto barriera con la creazione di un film protettivo, che favorisce la fisiologica idratazione e protegge la cute e la mucosa anorettale dallo sfregamento. All’estratto di Ruscus il fabbricante attribuisce una funzione umettante e barriera.
La posologia prevede l’applicazione di 5 g di prodotto fino a 3-4 volte al giorno su cute e mucosa integra.
Guardando alla Linea Guida MDGC 2022-5, tra gli esempi di prodotti medicinali erbali, viene citato come “Intrarectal Ointment Composition” proprio il Ruscus:
Ruscus aculeatus extract (Butcher’s Broom root). Ruscus aculeatus (butcher’s broom) – it is traditionally used for haemorrhoids, feeling of heaviness in the legs, pruritus and swelling. Supportive therapy for complaints of haemorrhoids, such as itching and burning.
Claims: Relief of haemorrhoid ailments. Treatment of the varicose haemorrhoidal syndrome (internal and external haemorrhoids) and anal fissures. Prevention of perianal irritation and congestion, providing relief from local pain, pruritus and burning sensations.
Lo stesso per l’Hamamelis:
Hamamelis virginiana L., cortex (hamamelis bark). Hamamelis preparations have been traditionally used as an astringent and anti-inflammatory for mild skin injuries, haemorrhoids, varicose veins and local inflammations of the skin and mucous membranes.
Claims: Relief of symptoms associated with haemorrhoids, such as itching, burning sensation.
Per poter, dunque, procedere con la corretta caratterizzazione dell’estratto sopra citato e per dimostrarne la funzione svolta nel dispositivo medico è utile partire dalla caratterizzazione chimica dello stesso. Questo consentirà di identificare i principali componenti chimici dell’estratto cui potrebbero essere attribuite potenziali azioni farmacologiche.
La composizione qualitativa e quantitativa dei principali componenti chimici di un estratto (marker biologici) in alcuni casi è già chiaramente indicata nelle schede tecniche e di sicurezza (TDS e/o MSDS) del fornitore. Se così non dovesse essere, potrebbe risultare utile aggiungere all’analisi della letteratura scientifica, atta a ricercare informazioni sui componenti dell’estratto, un test in vitro.
Altro aspetto fondamentale per chiarire la funzione dell’estratto e scongiurarne potenziali azioni farmacologiche è quello, sulla base della percentuale di estratto presente in formula (%p/p), di individuarne la quantità realmente disponibile sul corpo umano, in base alla posologia prevista.
Proseguiamo con la caratterizzazione dell’estratto di Ruscus:
- La materia prima è aggiunta in formula come estratto Glycerin-Aqua, ottenuto dalla radice della pianta (come da TDS l’estratto contiene tra il 50% e il 75% di glicerolo, 50-25% di acqua, 1-2% di estratto vegetale).
- %p/p dell’estratto in formula: 0,09000 di cui solo 1-2% di estratto vegetale (0,0018%).
- La quantità di estratto idroglicerico cui l’utilizzatore è esposto giornalmente in base alla posologia indicata dal fabbricante è pari a 0,2 g (di cui solo 0,008 g di estratto vegetale).
Sulla base di tali dati, da un confronto con la monografia ufficiale EMA del Ruscus si evidenzia che l’estratto contenuto nel dispositivo medico è di natura chimica differente rispetto agli estratti registrati in monografia, che possono essere di tipo acquoso, oppure di etanolo all’80% v/v o al 96% v/v.
Inoltre la forma farmaceutica e la via di somministrazione indicate in monografia per l’assunzione a scopo terapeutico dell’estratto di Ruscus (trattamento sintomatico delle emorroidi) sono preparazioni solide per uso orale.
In modo più dettagliato, affinché l’estratto contenuto nel dispositivo medico in valutazione risulti essere paragonabile all’estratto di Ruscus della monografia, e quindi qualificabile come estratto medicinale erbale, dovrebbe essere un estratto acquoso o etanolico (80% v/v o 96% v/v), impiegato in preparazioni solide ad uso sistemico (orale), e dovrebbe essere assunto a un dosaggio giornaliero pari a 0,450 g (per l’estratto etanolico 80% v/v)1, che supera di gran lunga la quantità di estratto a cui un utilizzatore del dispositivo medico potrebbe essere esposto a seguito dell’utilizzo giornaliero del dispositivo, nel rispetto della posologia indicata dal fabbricante (0,008 g). Soprattutto se si considera che la via di somministrazione del dispositivo è una via di somministrazione differente (topica, anorettale) rispetto a quella indicata in monografia (sistemica, orale).
In sintesi:
L’analisi appena condotta consente di concludere che la funzione da assegnare all’estratto di Ruscus nel dispositivo medico è correlata alla preponderante componente idroglicerica dell’estratto e che lo stesso non possa essere qualificato come medicinale erbale. Questo conferma la funzione dell’ingrediente dichiarata dal fabbricante e l’assenza di azioni ancillari.
A fronte delle informazioni raccolte per supportare la funzione attribuita a tutti i singoli ingredienti del dispositivo medico, procedendo con un approccio simile a quello descritto sopra per il Ruscus, le domande da porsi sono:
- Occorre eseguire test in vitro per verificare il meccanismo di azione dell’intero dispositivo medico? SI
- Le evidenze sul meccanismo di azione non FIM dell’intero dispositivo medico risultano sufficienti? NO
Sarà quindi necessario:
- Definire un protocollo di test di efficacia in vitro per dimostrare l’effetto barriera del dispositivo medico nella sua interezza.
- Valutare il profilo di assorbimento del dispositivo medico (su base bibliografica o mediante test) per confermare l’azione localizzata al sito di applicazione.
- Definire un protocollo di test in vitro per confermare l’assenza di azioni farmacologiche, immunologiche e, metaboliche (FIM) del dispositivo medico nella sua interezza.
Per quel che concerne il test di efficacia in vitro, questo potrebbe essere progettato in modo da verificare l’effetto barriera e di protezione del dispositivo medico quando applicato su tessuto ricostruito in vitro di epitelio intestinale, con insulto da parte di un agente irritante.
Per quanto riguarda il protocollo del test in vitro per scongiurare l’azione FIM, questo potrebbe basarsi sulla valutazione in vitro di possibili effetti metabolici o farmacologici del dispositivo. Per esempio, valutazione dell’azione antinfiammatoria per inibizione diretta del rilascio di citochine pro-infiammatorie; azione riepitelizzante per modulazione diretta dei fattori di crescita; modulazione dello stato redox mediato da attivazione degli enzimi antiossidanti, etc.
Nel caso specifico, i risultati dei suddetti test hanno fornito evidenza di assenza delle attività FIM sopra menzionate e hanno confermato il meccanismo d’azione principale del dispositivo medico dichiarato dal fabbricante (effetto barriera, di protezione). Inoltra le conclusioni dell’analisi bibliografica eseguita per valutare il profilo di assorbimento del dispositivo medico hanno confermato una dispersione locale del dispositivo e l’assenza di assorbimento sistemico.
Si può dunque ragionevolmente concludere che, le evidenze scientifiche prodotte risultano essere sufficienti per dimostrare il meccanismo d’azione e l’efficacia preclinica del prodotto nella sua interezza, l’assenza di azioni ancillari imputabili all’estratto idroglicerico di Ruscus, nonché, la qualifica del prodotto come dispositivo medico.
Bibliografia
1. European Union herbal monograph on Ruscus aculeatus L., rhizoma.