Nel corso di una sperimentazione clinica è possibile accorgersi solo in seguito (a posteriori) che non tutti i partecipanti rispettavano i criteri di inclusione, hanno effettuato tutte le procedure previste dallo studio, hanno completato lo studio o, addirittura, hanno assunto il farmaco oggetto di studio.
Per questo motivo, nel protocollo di studio (preferibilmente) e sicuramente prima di effettuare le analisi statistiche, è necessario definire le popolazioni di analisi, ovvero quei sottogruppi di pazienti i cui dati devono essere inclusi nelle analisi principali dello studio.
Nelle pubblicazioni scientifiche sarebbe doveroso riportare su quale popolazione di analisi è stata eseguita l’analisi statistica riportata nell’articolo e se sono state effettuate eventuali analisi di sensitività su altre popolazioni.
Di seguito quanto specificato nell’articolo di Tandon et al. in esame:
Potete trovare descritte in seguito le popolazioni di analisi riportate nelle linee guida di Buona Pratica Clinica (Good Clinical Practice, ICH GCP) di riferimento.
Popolazione “Full Analysis Set (FAS)”
Questa popolazione di analisi, secondo il principio di Intention-to-Treat (intenzione al trattamento), dovrebbe corrispondere all’insieme di tutti i soggetti randomizzati/arruolati in uno studio clinico.
Tuttavia, come anticipato, è molto difficile che nella realtà si abbiano a disposizione i dati dell’intero periodo di osservazione (follow-up) previsto da un dato studio per tutti i soggetti inclusi nello studio. Pertanto, la popolazione FAS è spesso definita come il set di analisi più completo e più vicino possibile al principio di Intention-to-Treat.
Tra le poche circostanze che possono portare all'esclusione di soggetti randomizzati dalla popolazione FAS troviamo la violazione di qualche criterio di inclusione/esclusione dello studio, la mancata assunzione del farmaco in studio e la mancanza di dati relativi all’endpoint primario nei tempi di valutazione successivi alla randomizzazione. Le motivazioni alla base dell’esclusione di determinati pazienti dalla popolazione FAS dovrebbero comunque sempre essere giustificate/riportate nella pubblicazione scientifica dello studio.
Il principio di Intention-to-Treat afferma che l'effetto di un trattamento in studio può essere valutato al meglio esaminando i risultati dello studio sulla base dell'intenzione di trattare un soggetto (cioè il regime di trattamento pianificato per ciascun soggetto).
Ne consegue che, secondo questo principio, i soggetti assegnati ad un gruppo di trattamento dovrebbero essere seguiti, valutati ed analizzati come membri di quel gruppo indipendentemente da come si sia poi evoluta la loro partecipazione alla sperimentazione clinica in oggetto.
Popolazione “Per Protocol (PP)”
Questa popolazione di analisi corrisponde al sottoinsieme di soggetti appartenenti alla popolazione FAS di un dato studio clinico che sono stati maggiormente conformi al protocollo di studio e che quindi rappresentano la popolazione d’analisi ideale.
Tali soggetti sono spesso definiti anche come 'casi validi', o 'soggetti valutabili', e, generalmente rispettano i seguenti criteri:
• il completamento di una certa esposizione minima prestabilita al trattamento in studio;
• la disponibilità di misure della/e variabile/e primaria/e;
• l'assenza di gravi violazioni del protocollo di studio.
Tutte le ragioni di esclusione dalla popolazione PP devono essere definite a priori e documentate prima di rompere il cieco dello studio (se quest’ultimo è stato condotto in condizioni di cecità) per poter procedere con l’analisi statistica.
Popolazione “Safety (SAF)”
Questa popolazione di analisi corrisponde al gruppo di soggetti di un dato studio clinico che hanno ricevuto almeno una dose del farmaco/trattamento sperimentale in studio. In una sperimentazione clinica è essenziale definire la popolazione SAF e raccogliere accuratamente tutte le informazioni necessarie, come eventuali eventi avversi (anche quelli considerati non relati al farmaco sperimentale), esami di laboratorio, decessi, ecc., per poter valutare complessivamente la sicurezza e la tollerabilità del trattamento in studio.
Altri set di analisi
In alcuni casi può essere utile definire altri tipi di sottogruppi di soggetti in studio per poter ulteriormente esplorare la sensibilità delle conclusioni tratte dai risultati ottenuti dallo studio clinico.
Ne sono un esempio la popolazione “modified intention-to-treat”, che si discosta dalla popolazione FAS per qualche vincolo aggiuntivo, come ad esempio un tempo di osservazione minima del paziente, la presenza di un set minimo di variabili ad un certo tempo di osservazione/valutazione, ecc.
È molto importante tenere in considerazione il fatto che le popolazioni di analisi possono portare a volte a risultati contrastanti, in quanto svolgono ruoli e assumono significati differenti.
In un dato studio, l’analisi statistica sulla popolazione FAS può fornire stime degli effetti del trattamento in studio che hanno maggiori probabilità di rispecchiare quelli che potranno essere poi osservati nell’effettiva pratica clinica, successiva allo studio. Inoltre, dal momento che la popolazione FAS include i pazienti meno complianti (aderenti al trattamento e alle procedure previste dal protocollo di studio), l’analisi eseguita su questa popolazione tende generalmente a diminuire l'effetto del trattamento stimato.
L’analisi sulla popolazione PP, al contrario, tende a produrre stime di efficacia del trattamento in studio eccessivamente ottimistiche, in quanto non tiene in considerazione i pazienti più “problematici”.
Sarebbe quindi opportuno che la pubblicazione scientifica originale di uno studio clinico riportasse i risultati di efficacia del trattamento in studio ottenuti sia sulla popolazione FAS sia su quella PP, in modo da poter supportare le evidenze nel caso in cui i risultati fossero concordanti o, viceversa, discutere e provare a giustificare eventuali differenze.
Come specificato in precedenza, invece, le analisi di sicurezza (safety) dovrebbero essere sempre svolte sulla popolazione SAF.
Tips - Per poter valutare in modo critico una pubblicazione scientifica originale, è opportuno quindi porsi le seguenti domande:
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